Schizofrenie: Zapojené geny a alterace na úrovni centrálního nervového systému

Upravila Dr. Sarah Beggiato

Geny zapojené do schizofrenie

V současné době jsou geny zapojené do schizofrenie COMT (cathecol-O-methyltransferase; NRG1 (neuregulin 1) a DISC 1 (narušeno u schizofrenie 1). Některé z hlavních rysů souvisejících s příslušnými geny budou stručně vysvětleny níže.

• COMT je gen, který kóduje enzym, který degraduje katecholaminy. Je exprimován ve vysokých koncentracích v prefrontální kůře a v hippocampu, konkrétněji v mimosynaptickém prostoru. Protože v prefrontálním kortexu existuje jen málo transportérů pro neurotransmiter dopamin, předpokládá se, že COMT má funkci kompenzace dopamin v kůře Prefrontální studie také ukázaly, že polymorfismus jednoho nukleotidu na genu COMT způsobuje snížení aktivity enzymu v mozku a lymfocytech. Toto snížení enzymatické aktivity má za následek vyšší hladinu dopaminu v prefrontální kůře.
• NRG1 a jeho receptor ERB4 hrají velmi důležitou roli při vývoji centrálního nervového systému. Zejména se zdají být důležité pro tvar GABAergních interneuronů, které obsahují parvalbumin. Nejen, že v postnatálním období NRG1 hraje důležitou roli v plasticitě v glutamátergní synapse a také se podílí na diferenciaci oligodendrocytů.
• DISC1 je kotevní protein s více funkcemi. Podílí se na procesech, jako je proliferace neurálních progenitorů, diferenciace a dendritická arborizace. Na úrovni prefrontální kůry ovlivňuje verbální plynulost.

Abnormality v centrálním nervovém systému

Kromě popsaných genetických změn bylo také pozorováno, že jedinci postižení schizofrenií mají změny ve struktuře a fungování mozku.

Například bylo zjištěno, že mozková hmota a velikost schizofrenních pacientů jsou sníženy. Objevily se také změny velikosti komorového systému nebo čelních laloků. Zvláště jednou z mozkových oblastí, které jsou nejvíce náchylné ke schizofrenii, je hřbetně-laterálně-prefrontální kůra, která za podmínek patologie vykazuje změny. Konkrétně jsou neuronální populace postižené v této oblasti mozku hlavně tři: pyramidové neurony, GABAergické interneurony a axony, které pocházejí z neuronů v thalamu a z dopaminergních neuronů.

• Pyramidové neurony tvoří přibližně 75% neuronů v kůře. Jsou to neurony, které používají glutamát, excitační neurotransmiter, důležitý pro správné provádění kognitivních funkcí. Četné studie prokázaly přítomnost anatomických změn na úrovni těchto neuronů; například schizofrenní pacienti měli snížené dendritické trny, kratší dendrity a horší arborizaci než zdravý subjekt. To vedlo k hypotéze, že jedinec postižený schizofrenií má snížení excitačních vstupů, a tedy změnu v glutamátovém systému.
• GABAergní interneurony využívající GABA, inhibiční neurotransmiter, představují asi 25% neuronů v kůře. Regulují aktivitu pyramidových neuronů. Nyní je známo, že u schizofrenie dochází ke změně GABAergních inhibičních neuronů v kůře. Zejména je dokumentováno snížení hladin GAD67, hlavního enzymu, který syntetizuje GABA.
• Axony pocházející z neuronů v thalamu a dopaminergních neuronů ve středním mozku modulují aktivitu pyramidových neuronů a GABAergních interneuronů.Ukázalo se, že schizofrenní jedinci vykazují snížení dopaminergního signálu, které může být důsledkem nebo snížení počtu axonů nebo sníženou syntézou dopaminu. Také se předpokládalo, že snížená dostupnost dopaminu může být způsobena změnou v genu COMT, který je zodpovědný za hladiny dopaminu v kůře.

Vzhledem k tomu, že deficity související s pracovní pamětí se zdají být zvláštní charakteristikou zkoumané patologie, je logické, že snaha porozumět povaze změn v neuronálních obvodech v kůře může být užitečná pro identifikaci nových cílových molekul.
V poslední době se vedle klasických systémů neurotransmiterů uvedených výše ukázalo, že u schizofrenie lze změnit i jiné signální systémy. Zdá se, že mezi nimi hraje důležitou roli kynureninová dráha zodpovědná za syntézu kyseliny kynurenové. Ve skutečnosti bylo prokázáno, že kyselina kynurenová je přítomna ve vysokých koncentracích v mozku jedinců se schizofrenií.

Kyselina kynurenová

Kyselina kynurenová je produkt, který pochází z metabolismu aminokyseliny tryptofan, má neuroinhibiční účinek na úrovni centrálního nervového systému a podílí se na některých neurodegenerativních onemocněních. Četné studie naznačují, že léčiva schopná snižovat vysoké hladiny kyseliny kynurenové nacházející se v mozku schizofrenních pacientů by mohla být kombinována se současným antipsychotickým režimem k léčbě kognitivních poruch této poruchy. Antipsychotika jsou schopna působit na pozitivní symptomy, jako jsou halucinace a bludy, ale nejsou schopni působit na kognitivní deficit. Existuje mnoho nadějí pro tuto novou terapeutickou strategii, která zahrnuje kynurenovou kyselinu. Ve skutečnosti existují studie prováděné na zvířecích modelech, ve kterých byly po léčbě kyselinou kynurenovou testovány kognitivní schopnosti.Z těchto studií vyplynulo, že pouze 28% zvířat, u kterých byla vyvolána nadprodukce kyseliny kynurenové, nedokázala vyřešit problémy, které kontrolní zvířata klidně vyřešila.