Účinné látky: valsartan, hydrochlorothiazid
Combisartan 80 mg / 12,5 mg potahované tablety
Combisartan 160 mg / 12,5 mg potahované tablety
Combisartan 160 mg / 25 mg potahované tablety
Combisartan 320 mg / 12,5 mg potahované tablety
Combisartan 320 mg / 25 mg potahované tablety
Indikace Proč se používá Combisartan? K čemu to je?
Potahované tablety Combisartan obsahují dvě léčivé látky zvané valsartan a hydrochlorothiazid. Obě tyto látky pomáhají kontrolovat vysoký krevní tlak (hypertenzi).
- Valsartan patří do třídy léků známých jako „antagonisté receptoru angiotensinu II“, které pomáhají kontrolovat vysoký krevní tlak. Angiotensin II je látka v těle, která způsobuje zúžení cév, což vede ke zvýšení tlaku. Valsartan působí blokováním účinku angiotensinu II. Výsledkem je, že se cévy uvolní a krevní tlak klesne.
- Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků nazývaných thiazidová diuretika.
- Hydrochlorothiazid zvyšuje množství vyloučené moči a tím snižuje krevní tlak.
Combisartan se používá k léčbě vysokého krevního tlaku, pokud krevní tlak není dostatečně kontrolován jediným lékem.
Když je krevní tlak vysoký, zvyšuje se pracovní zátěž srdce a tepen. Pokud se neléčí, může poškodit mozkové cévy, srdce a ledviny a může vést k mrtvici, srdečnímu selhání nebo selhání ledvin. Vysoký krevní tlak zvyšuje riziko infarktu. Uvedení krevního tlaku zpět do normálu snižuje riziko vzniku těchto stavů.
Kontraindikace Kdy by Combisartan neměl být používán
Neužívejte Combisartan:
- jestliže jste alergický / á (přecitlivělý / á) na valsartan, hydrochlorothiazid, deriváty sulfonamidů (látky chemicky příbuzné hydrochlorothiazidu) nebo na kteroukoli další složku přípravku Combisartan (uvedenou v bodě 6)
- pokud jste těhotná déle než 3 měsíce (je také lepší se Combisartanu na začátku těhotenství vyhnout - viz část o těhotenství)
- pokud máte závažné problémy s játry, zničení malých žlučových cest v játrech (biliární cirhóza) vedoucí k akumulaci žluči v játrech (cholestáza)
- jestliže máte závažné problémy s ledvinami
- pokud nemůžete močit (anurie)
- pokud jste léčeni umělou ledvinou
- pokud jsou vaše hladiny draslíku nebo sodíku v krvi nižší než normálně nebo pokud jsou hladiny vápníku v krvi vyšší než normálně i přes léčbu
- pokud máte dnu
- jestliže máte cukrovku nebo zhoršenou funkci ledvin a jste léčen (a) přípravkem ke snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren.
Pokud se vás cokoli z výše uvedeného týká, neužívejte tento přípravek a kontaktujte svého lékaře.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím Combisartanu
Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Combisartan je zapotřebí
- jestliže užíváte léky šetřící draslík, doplňky draslíku, náhražky solí obsahující draslík nebo jiné léky zvyšující hladinu draslíku v krvi, jako je heparin. Váš lékař bude možná muset pravidelně kontrolovat hladinu draslíku v krvi.
- jestliže máte nízkou hladinu draslíku v krvi
- jestliže máte průjem nebo silné zvracení
- jestliže užíváte vysoké dávky léků, které zvyšují vylučování tekutin (diuretika)
- jestliže máte závažné srdeční problémy
- jestliže trpíte srdečním selháním nebo jste prodělal infarkt. Pečlivě dodržujte pokyny svého lékaře o počáteční dávce terapie. Váš lékař také zkontroluje funkci vašich ledvin.
- jestliže trpíte zúžením renální tepny
- pokud jste nedávno dostali novou ledvinu
- jestliže trpíte hyperaldosteronismem, onemocněním, při kterém nadledviny produkují příliš mnoho hormonu aldosteronu. Pokud se vás to týká, užívání Combisartanu se nedoporučuje
- jestliže máte onemocnění jater nebo ledvin
- pokud jste někdy měli při užívání jiných léků (včetně ACE inhibitorů) otok jazyka a obličeje způsobený alergickou reakcí zvanou angioedém, sdělte to prosím svému lékaři. Pokud se tyto příznaky objeví při užívání přípravku Combisartan, okamžitě přestaňte přípravek Combisartan užívat a už nikdy jej neužívejte. Viz bod 4, „Možné nežádoucí účinky“
- jestliže máte horečku, vyrážku a bolest kloubů, což mohou být příznaky systémového lupus erythematodes (SLE, takzvané autoimunitní onemocnění)
- jestliže máte cukrovku, dnu, vysokou hladinu cholesterolu nebo triglyceridů v krvi
- jestliže jste měl (a) alergické reakce na užívání jiných léků snižujících krevní tlak stejné třídy (antagonisté receptoru angiotensinu II) nebo jestliže trpíte alergií nebo astmatem.
- pokud pocítíte snížené vidění nebo bolest očí. Mohou to být příznaky „zvýšeného nitroočního tlaku a mohou se objevit několik hodin až týden po užití Combisartanu. Pokud se neléčí, může to vést k trvalé ztrátě zraku“.Pokud jste v minulosti měli alergii na peniciliny nebo sulfonamidy, máte vyšší riziko vzniku této poruchy
- může způsobit, že je vaše pokožka citlivější na slunce
- jestliže užíváte některý z následujících léků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku: - „inhibitor ACE“ (například enalapril, lisinopril, ramipril), zejména pokud máte problémy s ledvinami související s diabetem. - aliskiren
- jestliže jste léčen inhibitorem ACE spolu s dalšími léky používanými k léčbě srdečního selhání, známými jako antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA) (např. spironolakton, eplerenon) nebo beta blokátory (např. metoprolol).
Lékař vám může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství elektrolytů (například draslíku) v krvi.
Viz také informace v bodě „Neužívejte Combisartan“.
Pokud se vás cokoli z výše uvedeného týká, kontaktujte prosím svého lékaře.
Combisartan se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících (mladších 18 let).
Pokud si myslíte, že jste těhotná (nebo pokud existuje možnost otěhotnění), sdělte to svému lékaři. Combisartan se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí se užívat, pokud jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může způsobit závažné poškození dítěte, pokud je v této fázi užíván (viz část těhotenství).
Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek Combisartanu
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat, a to io lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Účinek léčby lze ovlivnit, pokud je Combisartan užíván s některými jinými léky.
Může být nutné změnit dávku, učinit jiná opatření nebo v některých případech přestat užívat některý z léků. To platí zejména pro následující léky:
- lithium, lék používaný k léčbě některých typů psychiatrických poruch
- léky nebo látky, které mohou zvýšit množství draslíku v krvi. Patří sem doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík, léky šetřící draslík a heparin
- léky, které mohou snižovat množství draslíku v krvi, jako jsou diuretika (léky zvyšující eliminaci tekutin), kortikosteroidy, laxativa, karboxolon, amfotericin nebo penicilin G.
- některá antibiotika (skupina rifampicinu), lék používaný proti odmítnutí transplantátu (cyklosporin) a antiretrovirový lék používaný k léčbě infekcí HIV / AIDS (ritonavir). Tyto léky mohou zvýšit účinek Combisartanu
- léky, které mohou vyvolat torsades de pointes (nepravidelný srdeční tep), jako jsou antiarytmika (léky používané k léčbě srdečních poruch) a některá antipsychotika.
- léky, které mohou snížit množství sodíku v krvi, jako jsou antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika
- léky k léčbě dny, jako je alopurinol, probenecid, sulfinpyrazon
- terapeutické doplňky vitaminu D a vápníku,
- léky používané k léčbě cukrovky (k perorálnímu podání, jako je metformin nebo inzuliny)
- jiné léky snižující krevní tlak, včetně methyldopy, inhibitorů ACE (jako je enalapril, lisinopril atd.) nebo aliskiren (viz také informace v nadpisech: „Neužívejte Combisartan“ a „Zvláštní opatrnosti při použití Combisartanu je zapotřebí“).
- léky zvyšující krevní tlak, jako je norepinefrin a adrenalin
- digoxin nebo jiné digitalisové glykosidy (léky používané k léčbě srdečních problémů)
- léky, které mohou zvýšit hladinu cukru v krvi, například diazoxid nebo beta blokátory
- cytotoxické léky (používané k léčbě rakoviny), jako je methotrexát nebo cyklofosfamid
- léky proti bolesti, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (Cox-2) a kyseliny acetylsalicylové> 3 g
- léky uvolňující svaly, jako je tubokurarin
- anticholinergní léky (léky používané k léčbě různých onemocnění, jako jsou gastrointestinální křeče, křeče močového měchýře, astma, kinetóza, svalové křeče, Parkinsonova choroba a k usnadnění anestezie)
- amantadin (lék používaný k léčbě Parkinsonovy choroby a také k léčbě nebo prevenci některých chorob způsobených viry)
- cholestyramin a kolestipol (léky používané hlavně k léčbě vysokých hladin lipidů v krvi)
- cyklosporin, lék používaný při transplantaci orgánů k prevenci odmítnutí orgánu
- alkohol, prášky na spaní a anestetika (léky s narkotickým nebo úlevovým účinkem používané například během chirurgického zákroku)
- jodované kontrastní látky (používané pro radiologická vyšetření)
Užívání přípravku Combisartan s jídlem a pitím
Combisartan lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Vyvarujte se pití alkoholu, pokud jste si nejprve nepromluvili se svým lékařem. Alkohol může dále snižovat krevní tlak a / nebo zvyšovat riziko závratí nebo mdloby.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
- Pokud si myslíte, že jste těhotná (nebo existuje možnost otěhotnění), musíte to sdělit svému lékaři. Lékař vám obvykle poradí, abyste přestala užívat Combisartan dříve, než otěhotníte, nebo jakmile začnete vědět, že jste těhotná a poradí vám, abyste místo Combisartanu užili jiný lék. Combisartan se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí se užívat, pokud jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může způsobit vážné poškození dítěte, pokud je užíván po třetím měsíci těhotenství.
- Informujte svého lékaře, pokud kojíte nebo se chystáte začít kojit. Combisartan se nedoporučuje kojícím ženám a pokud si přejete kojit, lékař vám může zvolit jinou léčbu, zvláště pokud je dítě novorozenec nebo se narodilo předčasně.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Než budete řídit vozidlo, obsluhovat stroje nebo provádět jiné činnosti vyžadující soustředění, měli byste znát svoji reakci na Combisartan. Stejně jako mnoho jiných léků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku může Combisartan ve vzácných případech způsobit závratě a ovlivnit vaši schopnost soustředit se.
Pro ty, kteří provozují sportovní aktivity: užívání drogy bez terapeutické nutnosti představuje doping a v každém případě může stanovit pozitivní antidopingové testy.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Combisartan: Dávkování
Vždy užívejte Combisartan přesně podle pokynů svého lékaře. To vám pomůže dosáhnout lepších výsledků a sníží riziko nežádoucích účinků.Pokud si nejste jisti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Osoby s vysokým krevním tlakem často nezaznamenávají žádné známky tohoto problému a mnozí se cítí tak dobře jako obvykle. Z tohoto důvodu je velmi důležité, abyste pravidelně navštěvovali svého lékaře, i když se cítíte dobře.
Váš lékař vám přesně řekne, kolik tablet Combisartanu máte užít. Na základě vaší odpovědi na léčbu vám lékař může navrhnout vyšší nebo nižší dávku.
- Obvyklá dávka přípravku Combisartan je jedna tableta denně.
- Neměňte dávku ani nepřestávejte tablety užívat, aniž byste se nejprve poradili se svým lékařem.
- Tento lék by měl být užíván každý den ve stejnou dobu, obvykle ráno.
- Combisartan můžete užívat s jídlem nebo bez jídla.
- Tabletu spolkněte a zapijte sklenicí vody.
Jestliže jste zapomněl (a) užít Combisartan
Pokud zapomenete užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Pokud je však téměř čas na další dávku, vynechte zapomenutou dávku.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal (a) užívat Combisartan
Ukončení léčby přípravkem Combisartan může způsobit zhoršení vašeho vysokého krevního tlaku.
Nepřestávejte používat svůj lék, pokud vám to lékař neřekne.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, pokud jste předávkovali Combisartanem
V případě silných závratí a / nebo mdloby je nejlepší si lehnout a okamžitě kontaktovat lékaře.
Pokud jste neúmyslně užili příliš mnoho tablet, kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo nemocnici.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Combisartan
Podobně jako všechny léky, může mít i Combisartan nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytovat s určitou frekvencí, definovanou následovně:
- velmi časté: postihují více než jednoho uživatele z 10
- časté: postihují 1 až 10 uživatelů ze 100
- méně časté: postihují 1 až 10 uživatelů z 1 000
- vzácné: postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000
- velmi vzácné: postihují méně než 1 uživatele z 10 000
- není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a vyžadují okamžitou lékařskou pomoc.
Okamžitě navštivte svého lékaře, pokud máte příznaky angioedému, jako například:
- otok obličeje, jazyka nebo hltanu
- potíže s polykáním
- kopřivka a potíže s dýcháním
Pokud zaznamenáte některý z těchto příznaků, přestaňte užívat Combisartan a neprodleně kontaktujte svého lékaře (viz také bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití Combisartanu je zapotřebí“).
Dalšími vedlejšími účinky jsou:
Méně časté
- kašel
- nízký tlak
- točení hlavy
- dehydratace (s příznaky jako je žízeň, sucho v ústech a jazyku, vzácná moč, tmavá moč, suchá kůže)
- svalová bolest
- únava
- brnění nebo necitlivost
- rozmazané vidění
- zvuky v uších (např. zvonění, syčení)
Velmi vzácné
- závrať
- průjem
- bolest kloubů
Neznámý
- dýchací potíže
- znatelné snížení množství moči
- nízká hladina sodíku v krvi (což může v závažných případech způsobit únavu, zmatenost, záškuby svalů a / nebo křeče)
- nízká hladina draslíku v krvi (někdy se svalovou slabostí, svalovými křečemi, abnormálním srdečním rytmem)
- nízká hladina bílých krvinek (s příznaky jako je horečka, kožní infekce, bolest v krku nebo vředy v ústech v důsledku infekcí, slabost)
- zvýšená hladina bilirubinu v krvi (což může v závažných případech způsobit žlutou kůži a oči)
- zvýšení hladin dusíku a kreatininu v krvi (což může znamenat selhání ledvin)
- zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi (což může v závažných případech způsobit dnu)
- synkopa (mdloby)
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u léků obsahujících samotný valsartan nebo hydrochlorothiazid:
Valsartan
Méně časté
- pocit točení hlavy
- bolest břicha
Neznámý
- puchýře na kůži (známka bulózní dermatitidy)
- vyrážka se svěděním nebo bez svědění spolu s některými z následujících příznaků nebo příznaků: horečka, bolest kloubů, bolest svalů, zduření lymfatických uzlin a / nebo příznaky podobné chřipce
- vyrážka, červenofialové skvrny, horečka, svědění (příznaky zánětu cév)
- nízká hladina krevních destiček v krvi (někdy s neobvyklým krvácením nebo tvorbou modřin)
- zvýšená hladina draslíku v krvi (někdy se svalovými křečemi, abnormálním srdečním rytmem)
- alergické reakce (s příznaky jako vyrážka, svědění, kopřivka, potíže s dýcháním nebo polykáním, závratě)
- otok hlavně obličeje a krku, vyrážka, svědění
- zvýšení hodnot jaterních funkcí
- pokles hladin hemoglobinu a procento červených krvinek v krvi (což může v závažných případech vést k anémii)
- selhání ledvin
- nízká hladina sodíku v krvi (což může v závažných případech způsobit únavu, zmatenost, záškuby svalů a / nebo křeče)
Hydrochlorothiazid
Velmi časté
- nízká hladina draslíku v krvi
- zvýšené krevní lipidy
běžný
- nízká hladina sodíku v krvi
- nízká hladina hořčíku v krvi
- vysoká hladina kyseliny močové v krvi
- svědivé kožní vyrážky nebo jiné druhy vyrážky
- snížená chuť k jídlu
- mírná nevolnost a zvracení
- závratě, mdloby ve vzpřímené poloze
- neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci
Vzácný
- otoky a puchýře na kůži (v důsledku „zvýšené citlivosti na slunce)
- vysoká hladina vápníku v krvi
- vysoká hladina cukru v krvi
- cukr v moči
- zhoršení metabolického stavu diabetu
- zácpa, průjem, podrážděný žaludek nebo střeva, poruchy jater, které se mohou objevit se žlutou kůží nebo očima
- nepravidelný srdeční tep
- bolest hlavy
- poruchy spánku
- smutek (deprese)
- nízká hladina krevních destiček (někdy s krvácením nebo podlitinami pod kůží)
- závrať
- brnění nebo necitlivost
- zrakové poruchy
Velmi vzácné
- zánět cév s příznaky jako vyrážka, purpurově červené skvrny, horečka (vaskulitida)
- vyrážka, svědění, kopřivka, potíže s dýcháním nebo polykáním, závratě (reakce z přecitlivělosti)
- závažné kožní stavy způsobující vyrážku, zarudnutí kůže, puchýře na rtech, očích nebo ústech, olupování kůže, horečku (toxická epidermální nekrolýza)
- vyrážky na obličeji, bolesti kloubů, svalové poruchy, horečka (lupus erythematosus)
- silná bolest v horní části žaludku (pankreatitida)
- potíže s dýcháním s horečkou, kašlem, sípáním, dušností (potíže s dýcháním, včetně zápalu plic a plicního edému)
- horečka, bolest v krku, časté infekce (agranulocytóza)
- bledá kůže, únava, dušnost, tmavá moč (hemolytická anémie)
- horečka, bolest v krku nebo vředy v ústech v důsledku infekcí (leukopenie)
- zmatenost, únava, svalový třes nebo křeče, dušnost (hypochloremická alkalóza)
Neznámý
- únava, podlitiny a časté infekce (aplastická anémie)
- závažné snížení množství moči (možný příznak poruchy ledvin nebo selhání ledvin)
- snížené vidění nebo bolest oka v důsledku vysokého nitroočního tlaku (možný příznak akutního glaukomu s úzkým úhlem)
- vyrážka, zarudnutí kůže, puchýře na rtech, očích nebo ústech, olupování kůže, horečka (možné příznaky multiformního erytému)
- svalové křeče
- horečka (pyrexie)
- slabost (astenie)
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Expirace a retence
- Uchovávejte Combisartan mimo dosah a dohled dětí.
- Nepoužívejte Combisartan po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
- Uchovávejte při teplotě do 30 ° C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
- Nepoužívejte Combisartan, pokud si všimnete, že je balení poškozené nebo vykazuje známky nedovolené manipulace.
- Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Termín "> Další informace
Co Combisartan obsahuje
- Léčivými látkami jsou valsartan a hydrochlorothiazid. Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg, 160 mg nebo 320 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg nebo 25 mg.
- Jádro tablety obsahuje mikrokrystalickou celulózu, krospovidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium -stearát.
- Potah tablety obsahuje hypromelózu, makrogol 8000 (pouze 80 mg / 12,5 mg a 160 mg / 12,5 mg), makrogol 4000 (pouze 160 mg / 25 mg, 320 mg / 12,5 mg a 320 mg / 25)), mastek, červený oxid železitý (E172, kromě 320 mg / 25 mg), žlutý oxid železitý (E172, pouze 80 mg / 12,5 mg, 160 mg / 12,5 mg a 320 mg / 12,5 mg) mg), černý oxid železitý (E172, pouze 160 mg / 25 mg a 320 mg / 12,5 mg), oxid titaničitý (E171).
Popis toho, jak Combisartan vypadá a obsah balení
- Combisartan 80 mg / 12,5 mg potahované tablety jsou světle oranžové, oválné, s vyraženým „HGH“ na jedné straně a „CG“ na druhé straně nebo „HGH“ pouze na jedné straně.
- Combisartan 160 mg / 12,5 mg potahované tablety jsou tmavě červené, oválné, s vyraženým „HHH“ na jedné straně a „CG“ na druhé straně nebo „HHH“ pouze na jedné straně.
- Combisartan 160 mg / 25 mg potahované tablety jsou hnědé, oválné, s vyraženým „HXH“ na jedné straně a „NVR“ na druhé straně nebo „HXH“ pouze na jedné straně.
- Combisartan 320 mg / 12,5 mg potahované tablety jsou růžové, oválné, se zkosenými hranami, s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „HIL“ na druhé straně nebo „HIL“ pouze na jedné straně.
- Combisartan 320 mg / 25 mg potahované tablety jsou žluté, oválné, s vyraženým „CTI“ na jedné straně a „NVR“ na druhé straně nebo „CTI“ vyraženým pouze na jedné straně.
Tablety Combisartan 80 mg / 12,5 mg jsou k dispozici v kalendářních blistrech, v baleních po 14 nebo 28 tabletách.
Tablety Combisartan 160 mg / 12,5 mg, 160 mg / 25 mg, 320 mg / 12,5 mg a 320 mg / 25 mg jsou k dispozici v kalendářních blistrech, v baleních po 7 (pouze 320 mg / 12,5 mg a 320 mg / 25 mg), 14, 28, 56, 98 nebo 280 tablet.
K dispozici jsou také dělitelné jednodávkové blistry v balení po 56 x 1 (pouze 320 mg / 12,5 a 320 mg / 25 mg), 98 x 1 (kromě 80 mg / 12,5) nebo 280 x 1 (pouze 320 mg / 12,5 a 320 mg / 25 mg) tabletách .
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU -
TABLETY COMBISARTAN 160 MG / 12,5 MG potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ -
Jedna tableta obsahuje 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA -
Potahovaná tableta.
Tmavě červená, oválná tableta s vyraženými písmeny „HHH“ na jedné straně a „CG“ na druhé straně nebo s vyraženými písmeny „HHH“ pouze na jedné straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE -
04.1 Terapeutické indikace -
Léčba esenciální arteriální hypertenze u dospělých.
Combisartan je fixní kombinace indikovaná u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován monoterapií valsartanem nebo hydrochlorothiazidem.
04.2 Dávkování a způsob podání -
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Combisartan 160 mg / 12,5 mg je jedna potahovaná tableta jednou denně. Doporučuje se titrace dávky jednotlivými složkami. V každém případě by měla být provedena titrace jednotlivých složek na další dávku, aby se snížilo riziko hypotenze a dalších nežádoucích účinků.
Pokud je to klinicky vhodné, lze u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován monoterapií valsartanem nebo hydrochlorothiazidem, zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci za předpokladu, že bude dodržena doporučená sekvence titrace dávky pro jednotlivé složky.
Klinická odpověď na Combisartan by měla být posouzena po zahájení terapie a pokud krevní tlak zůstane nekontrolovaný, může být dávka jedné ze složek zvýšena až na maximální dávku Combisartanu 320 mg / 25 mg.
Antihypertenzní účinek je v podstatě přítomen do 2 týdnů.
U většiny pacientů je maximální účinek pozorován do 4 týdnů, u některých pacientů však může být zapotřebí 4-8 týdnů léčby, což je třeba vzít v úvahu při titraci dávky.
Způsob podání
Combisartan lze užívat s jídlem nebo bez jídla a musí se podávat s vodou.
Zvláštní populace
Poškození ledvin
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace ≥ 30 ml / min) není nutná úprava dávky. Vzhledem ke složce hydrochlorothiazidu je Combisartan kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (anurie rychlosti glomerulární filtrace (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Jaterní nedostatečnost
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy by dávka valsartanu neměla překročit 80 mg (viz bod 4.4). U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky hydrochlorothiazidu. Vzhledem ke složce valsartanu je Combisartan kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo s biliární cirhózou a cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Senioři
U starších pacientů není nutná úprava dávky.
Dětští pacienti
Combisartan se nedoporučuje používat u dětí mladších 18 let kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.
04.3 Kontraindikace -
• Přecitlivělost na valsartan, hydrochlorothiazid, jiné léčivé přípravky obsahující deriváty sulfonamidů nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Těžké poškození jater, biliární cirhóza a cholestáza.
• Závažné poškození ledvin (clearance kreatininu
• Refrakterní hypokalémie, hyponatrémie, hyperkalcémie a symptomatická hyperurikémie.
• Souběžné užívání Combisartanu s léky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace GFR
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití -
Změny sérových elektrolytů
Valsartan
Nedoporučuje se současné užívání doplňků draslíku, draslík šetřících diuretik, náhrad solí obsahujících draslík nebo jiných látek, které mohou zvyšovat hladinu draslíku (heparin atd.) Hladiny draslíku v krvi by měly být vhodně kontrolovány.
Hydrochlorothiazid
Během léčby thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, byla hlášena hypokalemie. Doporučuje se časté sledování hladiny draslíku v séru.
Terapie thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, je spojena s hyponatremií a hypochloremickou alkalózou. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, zvyšují vylučování hořčíku močí, a proto může dojít k hypomagnezémii. Sníženou thiazidovými diuretiky, což může způsobit hyperkalcémii.
Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky by mělo být ve vhodných intervalech prováděno pravidelné monitorování sérových elektrolytů.
Pacienti s deplecí sodíku a / nebo objemu
U pacientů užívajících thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, by měly být sledovány klinické příznaky nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů.
U pacientů s velmi sníženým obsahem sodíku a / nebo objemu, jako jsou ti, kteří dostávají vysoké dávky diuretik, může ve vzácných případech po zahájení léčby Combisartanem dojít k symptomatické hypotenzi. Nejprve je třeba upravit depleci sodíku a / nebo objemu. Pro zahájení léčby Combisartanem .
Pacienti s těžkým chronickým srdečním selháním nebo jinými stavy, které stimulují systém renin-angiotensin-aldosteron
U pacientů, jejichž funkce ledvin může záviset na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. Pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním), byla léčba inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu spojena s oligurií a / nebo progresivní azotemií a ve vzácných případech „akutní selhání ledvin a / nebo úmrtí. Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat vyšetření funkce ledvin. Použití přípravku Combisartan u pacientů s těžkým chronickým srdečním selháním nebylo stanoveno, a proto nelze vyloučit, že vzhledem k inhibici systému renin-angiotensin-aldosteron může být podávání Combisartanu také spojeno s poruchou funkce ledvin. U těchto pacientů by Combisartan neměl být používán.
Stenóza renální arterie
Combisartan by neměl být používán jako antihypertenzivum u pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie, protože u těchto pacientů se může zvýšit BUN a sérový kreatinin.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem by neměli být léčeni přípravkem Combisartan, protože jejich systém renin-angiotensin není aktivní.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako u všech ostatních vazodilatancií je nutná zvláštní opatrnost u pacientů trpících aortální nebo mitrální stenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu ≥ 30 ml / min není nutná úprava dávkování (viz bod 4.2). Pokud se Combisartan používá u pacientů s poruchou funkce ledvin, doporučuje se pravidelné sledování hladin draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru.
Transplantace ledvin
V současné době nejsou žádné zkušenosti s bezpečným používáním přípravku Combisartan u pacientů, kteří nedávno podstoupili transplantaci ledviny.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy by měl být Combisartan používán s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Thiazidová diuretika by měla být používána s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivním onemocněním jater, protože minimální změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou způsobit jaterní kóma.
Předchozí epizody angioedému
U pacientů léčených valsartanem byly hlášeny epizody angioedému se zvětšením hrtanu a glottis, které mají za následek obstrukci dýchacích cest a / nebo otok obličeje, rtů, hltanu a / nebo jazyka; někteří z těchto pacientů měli předchozí epizody angioedému s jinými léky, včetně ACE inhibitorů. U pacientů, u kterých se objeví angioedém, by měla být léčba přípravkem Combisartan okamžitě ukončena a znovu obnovena (viz bod 4.8).
Systémový lupus erythematodes
Bylo prokázáno, že thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, zhoršují nebo aktivují systémový lupus erythematodes.
Jiné metabolické poruchy
Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou narušit glukózovou toleranci a zvýšit hladinu cholesterolu, triglyceridů a kyseliny močové v séru. U diabetických pacientů může být nutná úprava dávkování inzulínu nebo perorálních hypoglykemik.
Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit mírný a přerušovaný vzestup hladiny vápníku v séru bez známých poruch metabolismu vápníku. Výrazná hyperkalcémie může být důkazem základní hyperparatyreózy. Před provedením testů funkce příštítných tělísek by měla být léčba thiazidy ukončena.
Fotosenzitivita
Během léčby thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud se objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je považováno za nutné obnovit podávání diuretika, doporučuje se chránit části vystavené slunci nebo umělým paprskům UVA.
Těhotenství
Léčba antagonisty receptoru angiotensinu II (AIIRA) by neměla být zahájena během těhotenství. U pacientek plánujících těhotenství by měla být použita alternativní antihypertenzní léčba se stanoveným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství. Pokud není pokračování léčby AIIRA považováno za zásadní. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba AIIRA by měla být okamžitě ukončena a případně by měla být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Všeobecné
Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří již měli předchozí reakce přecitlivělosti na jiné antagonisty receptoru angiotensinu II. Hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid jsou pravděpodobnější u pacientů s alergií a astmatem.
Akutní glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid, sulfonamid, je spojován s idiosynkratickou reakcí, která má za následek těžkou přechodnou krátkozrakost a akutní glaukom s úzkým úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují do hodin až jednoho týdne po zahájení léčby. neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může způsobit trvalou ztrátu zraku.
Primární léčba spočívá v „co nejrychlejším přerušení podávání hydrochlorothiazidu. Pokud nitrooční tlak zůstane nekontrolovaný, může být nezbytný okamžitý lékařský nebo chirurgický zákrok. Mezi rizikové faktory pro vznik akutního glaukomu s úzkým úhlem může patřit alergie v anamnéze na sulfonamid nebo penicilin.
Dvojitá blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Existuje důkaz, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížené funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS kombinovaným užíváním inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotensinu II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální bloková terapie považována za naprosto nezbytnou, měla by být prováděna pouze pod dohledem odborníka a za pečlivého a častého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a antagonisté receptoru angiotensinu II by neměly být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce -
Interakce související s valsartanem i hydrochlorothiazidem
Souběžné použití se nedoporučuje
Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory ACE, antagonisty receptoru angiotensinu II nebo thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací a toxicity lithia. Vzhledem k tomu, že renální clearance lithia je snížena thiazidy, může být riziko lithiové toxicity pravděpodobně dále zvýšeno použitím Combisartanu. Pokud je použití této kombinace nezbytné, doporučuje se pečlivé sledování hladin lithia v séru.
Souběžné užívání vyžadující opatrnost
Jiná antihypertenziva
Combisartan může posílit účinky jiných látek s antihypertenzními vlastnostmi (např. Guanethidin, methyldopa, vazodilatátory, ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotensinu, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů a inhibitory reninu).
Presorické aminy (např. adrenalin, noradrenalin)
Je možné snížení reakce na presorické aminy. Klinický význam tohoto účinku je nejistý a nepostačuje k vyloučení jejich použití.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové (> 3 g / den) a neselektivních NSAID
Při souběžném podávání mohou NSAID oslabit antihypertenzní účinek jak antagonistů angiotensinu II, tak hydrochlorothiazidu. Souběžné užívání Combisartanu a NSAID navíc může vést ke zhoršení funkce ledvin a zvýšení hladiny draslíku v séru. Na začátku léčby se proto doporučuje zkontrolovat funkci ledvin a také adekvátní hydrataci pacienta.
Interakce související s valsartanem
Dvojitá blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) pomocí ARB, ACEI nebo aliskiren
Údaje z klinických studií ukázaly, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) kombinovaným užíváním inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotensinu II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížení renální funkce (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jediné látky aktivní v systému RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Souběžné použití se nedoporučuje
Draslík šetřící diuretika, doplňky draslíku, náhražky kuchyňské soli obsahující draslík a další látky, které mohou zvýšit hladinu draslíku.
Pokud je použití kombinace valsartanu s léčivým přípravkem, který mění hladiny draslíku, nezbytné, doporučuje se sledovat plazmatické hladiny draslíku.
Dopravníky
Data in vitro ukazují, že valsartan je substrátem transportérů vychytávání jater OATP1B1 / OATP1B3 a transportéru hepatálního efluxu MRP2. Klinický význam tohoto pozorování není znám. Souběžné podávání inhibitorů transportéru vychytávání (např. Rifampicinu, cyklosporinu) nebo efluxního transportéru (např. Ritonaviru) může zvýšit systémovou expozici valsartanu. Zvláštní opatrnosti je třeba při zahájení nebo ukončení souběžné léčby těmito léky.
Žádná interakce
Ve studiích interakcí s valsartanem nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce s valsartanem nebo s některým z následujících léčivých přípravků: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indomethacin, hydrochlorothiazid, amlodipin, glibenclamide. Digoxin a indomethacin mohou interagovat s hydrochlorothiazidovou složkou přípravku Combisartan (viz interakce související s hydrochlorothiazidem).
Interakce související s hydrochlorothiazidem
Souběžné užívání vyžadující opatrnost
Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku v séru.
Hypokalemický účinek hydrochlorothiazidu může být zvýšen souběžným podáváním kaliuretických diuretik, kortikosteroidů, laxativ, ACTH, amfotericinu, karbenoxolonu, penicilinu G, kyseliny salicylové a jejích derivátů.
Pokud mají být tyto léčivé přípravky předepisovány s kombinací valsartan-hydrochlorothiazid, doporučuje se monitorování plazmatických hladin draslíku (viz bod 4.4).
Léky, které mohou vyvolat torsades de pointes
Vzhledem k riziku hypokalémie by měl být hydrochlorothiazid podáván s opatrností v kombinaci s léčivými přípravky, které mohou vyvolat torsades de pointes, zejména antiarytmiky třídy Ia a třídy III a některými antipsychotiky.
Léčivé přípravky ovlivňující hladinu sodíku v séru
Hyponatremický účinek diuretik může být zesílen souběžným podáváním určitých léčivých přípravků, jako jsou antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika atd. Při dlouhodobém podávání těchto léčivých přípravků se doporučuje opatrnost.
Digitalisové glykosidy
Thiazidem indukovaná hypokalemie nebo hypomagnezémie se mohou vyskytnout jako nežádoucí účinky, což podporuje nástup srdeční arytmie vyvolané digitálisem (viz bod 4.4).
Soli vápníku a vitaminu D.
Podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, s vitamínem D nebo s vápenatými solemi může potencovat zvýšení sérového vápníku. Souběžné užívání thiazidových diuretik a vápenatých solí může způsobit hyperkalcémii u pacientů s predispozicí k hyperkalcémii (např. Hyperparatyreóza, novotvary nebo stavy zprostředkované vitamínem D) zvýšením tubulární reabsorpce vápníku.
Antidiabetická léčiva (inzulín a perorální antidiabetika)
Thiazidová diuretika mohou narušit toleranci glukózy. Může být nutné upravit dávku antidiabetik.
Metformin by měl být používán s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možným selháním ledvin spojeným s hydrochlorothiazidem.
Beta blokátory a diazoxid
Souběžné užívání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, a beta-blokátorů může zvýšit riziko hyperglykémie. Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvýšit hyperglykemický účinek diazoxidu.
Léky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)
Může být nutné upravit dávku urikosurických léčivých přípravků, protože hydrochlorothiazid může zvýšit hladiny kyseliny močové v séru. Může být nutné zvýšit dávku probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Souběžné podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, může zvýšit hladiny kyseliny močové v séru. reakce přecitlivělosti na alopurinol.
Anticholinergika a další léky ovlivňující motilitu žaludku
Biologická dostupnost diuretik thiazidového typu může být zvýšena anticholinergiky (např. Atropin, biperiden), zřejmě v důsledku snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Naopak se předpokládá, že prokinetické léky, jako je cisaprid, mohou snižovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik.
Amantadina
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků způsobených amantadinem.
Iontoměničové pryskyřice
Absorpci thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, snižuje cholestyramin nebo kolestipol. To by mohlo mít za následek subterapeutické účinky thiazidových diuretik. Avšak distribucí dávky hydrochlorothiazidu a pryskyřice tak, aby byl hydrochlorothiazid podáván alespoň 4 hodiny před nebo 4-6 hodin po podání pryskyřic, by interakce mohla být potenciálně minimalizována.
Cytotoxická činidla
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snížit renální vylučování cytotoxických léků (např. Cyklofosfamid, methotrexát) a posílit jejich myelosupresivní účinky.
Nedepolarizující relaxanty kosterního svalstva (např. tubokurarin)
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, zvyšují účinek relaxancií kosterního svalstva, jako jsou deriváty kurare.
Cyklosporin
Současné podávání cyklosporinu může zvýšit riziko hyperurikémie a komplikací dny.
Alkohol, barbituráty a narkotika
Souběžné užívání thiazidových diuretik s jinými látkami, které mají také účinek snižující krevní tlak (např. Látky, které snižují aktivitu sympatického centrálního nervového systému nebo s přímou vazodilatační aktivitou), může zesílit ortostatickou hypotenzi.
Methyldopa
Byly hlášeny ojedinělé případy hemolytické anémie vyskytující se při souběžném podávání methyldopy a hydrochlorothiazidu.
Jódová kontrastní látka
V případě dehydratace vyvolané diuretiky se zvyšuje riziko akutního selhání ledvin, zejména při vysokých dávkách jodizovaných produktů. Před podáním musí být pacienti rehydratováni.
04.6 Těhotenství a kojení -
Těhotenství
Valsartan
Použití antagonistů receptoru angiotensinu II (AIIRA) se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Použití AIIRA je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy o riziku teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli nejsou k dispozici žádné kontrolované epidemiologické údaje o riziku u antagonistů receptoru angiotensinu II (AIIRA), podobné riziko může existovat i pro tuto třídu léčivých přípravků. U pacientek plánujících těhotenství by měla být použita alternativní antihypertenzní léčba. S prokázaným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství, pokud není pokračování léčby AIIRA považováno za zásadní. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba AIIRA by měla být okamžitě ukončena a případně by měla být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice AIIRA během druhého a třetího trimestru u lidí indukuje fetální toxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky.
Novorozenci, jejichž matky užívaly AIIRA, by měli být pečlivě sledováni kvůli hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid
Zkušenosti s používáním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zejména v prvním trimestru, jsou omezené. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou.Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru těhotenství narušit perfúzi plodu a placenty a způsobit fetální a neonatální účinky, jako je žloutenka, poruchy elektrolytů a trombocytopenie.
Čas krmení
Nejsou k dispozici žádné údaje o používání valsartanu během laktace. Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka.Proto se užívání Combisartanu během laktace nedoporučuje.Pro laktaci, zejména při kojení a kojení, by měla být upřednostňována alternativní terapie s prokázaným bezpečnostním profilem.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje -
Nebyly provedeny žádné studie vlivu Combisartanu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu možnost příležitostných závratí nebo únavy.
04.8 Nežádoucí účinky -
Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a laboratorní nálezy vyskytující se častěji u valsartanu + hydrochlorothiazidu než u placeba a jednotlivé postmarketingové zprávy jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů. Během léčby valsartanem / hydrochlorothiazidem se mohou také vyskytnout nežádoucí účinky známé pro každou jednotlivou složku samostatně, ale nebyly pozorovány v klinických studiích.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti, počínaje nejčastějšími, podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
V každé frekvenční třídě jsou nežádoucí účinky hlášeny sestupně podle závažnosti.
Tabulka 1. Četnost nežádoucích účinků valsartan / hydrochlorothiazid
Zjistěte více o jednotlivých komponentách
Nežádoucí účinky již hlášené pro každou z jednotlivých složek mohou být také potenciálními nežádoucími účinky přípravku Combisartan, i když nebyly pozorovány v klinických studiích nebo v období po uvedení přípravku na trh.
Tabulka 2. Četnost nežádoucích účinků u valsartanu
Tabulka 3. Četnost nežádoucích účinků u hydrochlorothiazidu
Hydrochlorothiazid byl předepisován po mnoho let, často ve vyšších dávkách, než jaké byly podávány s Combisartanem.U pacientů léčených jako monoterapie thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, byly hlášeny následující nežádoucí účinky.
04.9 Předávkování -
Příznaky
Předávkování valsartanem může mít za následek výraznou hypotenzi, která může vést ke snížení úrovně vědomí, kolapsu krevního oběhu a / nebo šoku. Po předávkování hydrochlorothiazidem se mohou objevit také následující příznaky a symptomy: nauzea, somnolence, hypovolémie, poruchy elektrolytů spojené se srdeční arytmií a svalovými křečemi.
Léčba
Terapeutická opatření závisí na době požití a typu a závažnosti symptomů, přičemž prioritou je normalizace oběhových podmínek.
V případě hypotenze by měl být pacient umístěn do polohy vleže na zádech a měl by být rychle podán fyziologický roztok.
Valsartan nelze odstranit hemodialýzou kvůli jeho silné vazbě na plazmatické proteiny, zatímco odstranění hydrochlorothiazidu lze provést dialýzou.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II v kombinaci s diuretiky, valsartanem a diuretiky. ATC kód: C09D A03.
Valsartan / hydrochlorothiazid
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, aktivně kontrolované studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných 12,5 mg hydrochlorothiazidu bylo pozorováno významně větší snížení systolického / diastolického krevního tlaku při kombinaci valsartan / hydrochlorothiazid 160 / 12,5 mg. (12,4 / 7,5 mmHg) ve srovnání na hydrochlorothiazid 25 mg (5,6 / 2,1 mmHg). Kromě toho reagoval významně vyšší podíl pacientů (krevní tlak
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, aktivně kontrolované studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných 160 mg valsartanu byl pozorován významně větší pokles systolického / diastolického krevního tlaku při kombinaci valsartan / hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6 / 11,9 mmHg) a valsartan / hydrochlorothiazid 160 / 12,5 mg (12,4 / 10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7 / 8,8 mmHg).
Statistický význam dosáhl také rozdíl ve snížení krevního tlaku mezi dávkami 160/25 mg a 160 / 12,5 mg. Navíc reagovalo výrazně vyšší procento pacientů (diastolický krevní tlak
V multifaktoriální, randomizované, dvojitě zaslepené studii porovnávající různé dávky kombinací valsartan / hydrochlorothiazid oproti příslušným složkám byl pozorován signifikantně větší pokles systolického / diastolického krevního tlaku při kombinaci valsartan / hydrochlorothiazid 160 / 12,5 mg (17,8 / 13,5 mmHg) ) a 160/25 mg (22,5 / 15,3 mmHg) versus placebo (1,9 / 4,1 mmHg) a jejich příslušné monoterapie, tj. hydrochlorothiazid 12,5 mg (7,3 / 7,2 mmHg), hydrochlorothiazid 25 mg (12,7 / 9,3 mmHg) a valsartna 160 mg ( 12,1 / 9,4 mmHg) Kromě toho reagoval významně vyšší podíl pacientů (diastolický tlak
V kontrolovaných klinických studiích s valsartanem + hydrochlorothiazidem došlo ke snížení draslíku v séru v závislosti na dávce. Pokles draslíku v séru se vyskytoval častěji u pacientů, kteří dostali 25 mg hydrochlorothiazidu, než u těch, kteří dostali 12,5 mg. V kontrolovaných klinických studiích s valsartanem / hydrochlorothiazidem byl účinek hydrochlorothiazidu na snížení draslíku oslaben účinkem valsartanu šetřícího draslík.
Příznivé účinky kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu nejsou v současné době známy.
Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.
Valsartan
Valsartan je perorálně aktivní specifický antagonista receptoru angiotensinu II (Ang II). Selektivně působí na podtyp receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Zvýšení plazmatických hladin Ang II, vyplývající z blokády receptorů AT1 valsartanem, může stimulovat neblokované receptory AT2, což vypadá, že vyvažuje působení receptorů AT1. Valsartan nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptoru AT1 a má mnohem větší (přibližně 20 000násobnou) afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Valsartan se neváže a neblokuje jiné hormonální receptory nebo iontové kanály známé svým významem v kardiovaskulární regulaci.
Valsartan neinhibuje ACE, také známou jako kinináza II, která převádí Ang I na Ang II a degraduje bradykinin. Protože neexistuje žádný účinek na ACE ani zesílení účinků bradykininu nebo látky P, není pravděpodobné, že by antagonisté receptoru angiotensinu II byli spojeni s kašlem. V klinických studiích, kde byl valsartan srovnáván s ACE inhibitorem, byl výskyt suchého kašle významně (P
Podávání valsartanu pacientům s arteriální hypertenzí vyvolává snížení krevního tlaku bez ovlivnění srdeční frekvence.
U většiny pacientů po podání jedné perorální dávky dojde k nástupu antihypertenzní aktivity do 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává více než 24 hodin po podání.Při opakovaném podání je při jakékoli dávce maximálního snížení krevního tlaku obvykle dosaženo během 2–4 týdnů a je udržováno v průběhu dlouhodobé léčby. Významné snížení krevního tlaku se získává spojením léčiva s hydrochlorothiazidem.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s rebound hypertenzí nebo jinými nežádoucími klinickými příhodami.
U pacientů s hypertenzí s diabetem typu 2 a mikroalbuminurií bylo prokázáno, že valsartan snižuje vylučování albuminu v moči. Studie MARVAL (redukce mikroalbuminurie s valsartanem) hodnotila snížení vylučování albuminu v moči (UAE) s valsartanem (80-160 mg / od) vs. . amlodipin (5-10 mg / od), u 332 pacientů s diabetem typu 2 (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) s mikroalbuminurií (valsartan: 58 mcg / min; amlodipin: 55,4 mcg / min), normální nebo zvýšená krev tlak a neporušená funkce ledvin (kreatinin
Studie Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) dále hodnotila účinnost valsartanu při snižování vylučování albuminu v moči (UAE) u 391 hypertoniků (TK = 150/88 mmHg) s diabetem 2. typu, albuminurií (průměr = 102 mcg / min; 20 -700 mcg / min) a neporušená funkce ledvin (průměrný sérový kreatinin = 80 mcmol / l). Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří různých dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg / od) a léčeni po dobu 30 týdnů. Cílem této studie bylo určit optimální dávku valsartanu ke snížení UAE u hypertoniků s diabetem typu 2. Po 30 týdnech byla procentuální změna UAE významně snížena o 36% oproti výchozím hodnotám. S valsartanem 160 mg (95% CI : 22% až 47%) a 44% s valsartanem 320 mg (95% CI: 31% až 54%). Bylo zjištěno, že 160–320 mg valsartanu vedlo ke klinicky významnému snížení SAE u hypertoniků s diabetem 2. typu.
Jiné: duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron
Dvě velké randomizované kontrolované studie (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) and VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) zkoumaly použití kombinace ACE inhibitoru s antagonistou receptor angiotenzinu II.
ONTARGET byla studie provedená u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo diabetes mellitus 2. typu spojeného s průkazem poškození orgánů. VA NEPHRON-D byla studie provedená u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
Tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a / nebo kardiovaskulární výsledky a úmrtnost, zatímco ve srovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a / nebo hypotenze.
Tyto výsledky jsou také relevantní pro jiné ACE inhibitory a antagonisty receptoru angiotensinu II, vzhledem k jejich podobným farmakodynamickým vlastnostem.
Inhibitory ACE a antagonisté receptoru angiotensinu II by proto neměly být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Diabetes typu 2 using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla studie zaměřená na ověření výhody přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo antagonistou receptoru angiotensinu II u pacientů s diabetes mellitus. Typu 2 a chronickým onemocněním ledvin , kardiovaskulární onemocnění nebo obojí. Studie byla ukončena předčasně kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků. Kardiovaskulární smrt a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody, které nás zajímají ( hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly hlášeny častěji ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem.
Hydrochlorothiazid
Místo účinku thiazidových diuretik je převážně v distálním stočeném tubulu ledviny.Ukázalo se, že primárním vazebným místem pro působení thiazidových diuretik a inhibici transportu je přítomnost receptoru s vysokou afinitou v renální kůře. NaCl v distálním spletitém tubulu. Mechanismus účinku thiazidů probíhá prostřednictvím inhibice transportu Na + Cl-, pravděpodobně kompeticí s místem Cl-, čímž je ovlivněn mechanismus reabsorpce elektrolytů: přímé zvýšení „vylučování“ sodíku a chloru v ekvivalentních množstvích a nepřímo snížit objem plazmy tímto diuretickým účinkem, s následným zvýšením plazmatické reninové aktivity, sekrecí aldosteronu a ztrátou draslíku v moči a poklesem draslíku v séru. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, takže při současném podávání valsartanu je pokles draslíku v séru méně výrazný než ten, který byl pozorován při monoterapii hydrochlorothiazidem.
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Valsartan / hydrochlorothiazid
Systémová dostupnost hydrochlorothiazidu je při současném podávání s valsartanem snížena přibližně o 30%. Kinetika valsartanu není souběžným podáváním s hydrochlorothiazidem významně ovlivněna. Pozorovaná interakce nemá žádný vliv na použití valsartanu a hydrochlorothiazidu v kombinaci, protože kontrolované klinické studie prokázaly jasný antihypertenzní účinek, který je lepší než účinek dosažený u dvou léčivých látek podávaných jednotlivě nebo u placeba.
Valsartan
Vstřebávání
Po samotném perorálním podání je maximálních koncentrací valsartanu dosaženo po 2-4 hodinách. Jeho průměrná absolutní biologická dostupnost je 23%. Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí AUC, plocha pod křivkou plazmatické koncentrace) valsartanu přibližně o 40% a maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně o 50%, přestože přibližně 8 hodin po podání plazmatických koncentrací valsartanu jsou podobné jak na lačno, tak i na lačno. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením terapeutického účinku, proto lze valsartan užívat s jídlem nebo bez jídla.
Rozdělení
Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což naznačuje, že valsartan se extenzivně nedistribuuje do tkání. Valsartan se silně (94-97%) váže na sérové proteiny, především na sérový albumin.
Biotransformace
Valsartan není ve vysoké míře biotransformován, protože pouze asi 20% dávky je získáno jako metabolity. V plazmě byly identifikovány nízké koncentrace hydroxylovaného metabolitu (méně než 10% AUC valsartanu), který je farmakologicky neaktivní.
Odstranění
Valsartan vykazuje multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α stolice (přibližně 83% dávky) a moč (přibližně 13% dávky), zejména jako nezměněné léčivo. Po intravenózním podání je plazmatická clearance přibližně 2 l / h. Jeho renální clearance je 0,62 l / h (přibližně 30% celkové plazmatické clearance). Poločas eliminace valsartanu je 6 hodin.
Hydrochlorothiazid
Vstřebávání
Po perorálním podání je hydrochlorothiazid rychle absorbován (tmax = přibližně 2 hodiny). V terapeutickém rozmezí je průměrné zvýšení AUC lineární a úměrné dávce.
Vliv jídla na absorpci hydrochlorothiazidu, pokud k němu dojde, má malý klinický význam.Úplná biologická dostupnost hydrochlorothiazidu po perorálním podání je 70%.
Rozdělení
Zdánlivý distribuční objem je 4-8 l / kg. Cirkulující hydrochlorothiazid se váže na sérové proteiny (40-70%), především na sérový albumin. Hydrochlorothiazid se také hromadí v erytrocytech v množstvích přibližně 3krát vyšších, než jsou plazmatické hladiny.
Odstranění
Hydrochlorothiazid je eliminován převážně jako nemodifikovaná sloučenina. V konečné fázi eliminace je hydrochlorothiazid eliminován z plazmy s průměrným poločasem v rozmezí od 6 do 15 hodin. Kinetika hydrochlorothiazidu se při opakovaném podávání dávky nemění a akumulace je minimální, pokud Podává se jednou denně. Více než 95% absorbované dávky hydrochlorothiazidu se vylučuje v nezměněné formě močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece v renálním tubulu.
Zvláštní populace
Senioři
U některých starších subjektů byla pozorována mírně vyšší systémová expozice valsartanu než u mladých subjektů; neprokázalo se však, že by to mělo klinický význam.
Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je u zdravých i hypertoniků ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky snížena.
Porucha funkce ledvin
U doporučených dávek Combisartanu není u pacientů s rychlostí glomerulární filtrace mezi 30 a 70 ml / min nutná úprava dávky. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání Combisartanu pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace a plazmatické bílkoviny nejsou odstraněny dialýzou, zatímco hydrochlorothiazid lze odstranit dialýzou.
Za přítomnosti poruchy funkce ledvin se průměrné maximální plazmatické hladiny a hodnoty AUC hydrochlorothiazidu zvyšují a rychlost eliminace močí klesá. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno trojnásobné zvýšení AUC. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 8násobné zvýšení AUC. Hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).
Porucha funkce jater
Ve farmakokinetické studii provedené u pacientů s lehkou (n = 6) nebo středně těžkou (n = 5) jaterní dysfunkcí se expozice valsartanu zvýšila přibližně 2krát ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz body 4.2 a 4.4) Nejsou k dispozici údaje o použití valsartanu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Onemocnění jater významně neovlivňuje farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti -
Potenciální toxicita kombinace valsartan / hydrochlorothiazid podávaná perorálně byla zkoumána u potkanů a opic (kosman) ve studiích trvajících až 6 měsíců. Nebyly nalezeny žádné výsledky, které by vylučovaly použití terapeutických dávek u lidí.
Ve studiích chronické toxicity byly asociací vyvolané změny s největší pravděpodobností způsobeny valsartanem. Toxikologicky zaměřeným orgánem byla ledvina, s mnohem výraznější reakcí u opice než u krysy. Tato kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení plazmatické močoviny, kreatininu v plazmě a draslíku v séru, zvýšení objemu moči a elektrolytů v moči od 30 mg / kg / den valsartanu + 9 mg / kg / den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10 + 3 mg / kg / den u opic), pravděpodobně změnou hemodynamiky ledvin. Tyto dávky u potkanů představují 0,9 a 3,5násobek maximální doporučené lidské dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v mg / m2. U opic tyto dávky představují 0,3 respektive 1,2násobek maximální dávky doporučené u lidí (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v mg / m² (výpočty předpokládají perorální dávku valsartanu 320 mg / den v kombinaci s 25 mg / den hydrochlorothiazidu a 60 kg pacienta).
Vysoké dávky kombinace valsartan / hydrochlorothiazid způsobily snížení indexů červených krvinek (počet erytrocytů, hemoglobin, hematokrit) ze 100 + 31 mg / kg / den u potkanů a 30 + 9 mg / kg / den u opic. Tyto dávky pro krysy představují 3,0 a 12násobek maximální doporučené dávky pro člověka (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v mg / m². U opic tyto dávky představují 0,9 a 3,5násobek maximální doporučené lidské dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v mg / m² (výpočty předpokládají perorální dávku valsartanu 320 mg / den v kombinaci s 25 mg / den hydrochlorothiazidu a 60 kg pacient).
U opic bylo pozorováno poškození žaludeční sliznice (od 30 + 9 mg / kg / den). Tato kombinace také vedla k hyperplazii aferentních arteriol v ledvinách (600 + 188 mg / kg / den u potkanů a 30 + 9 mg / kg / den u opice). Tyto dávky u opice představují 0,9, respektive 3 . 5násobek maximální doporučené lidské dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v mg / m². U potkanů tyto dávky představují 18 a 73násobek maximální doporučené lidské dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v mg / m2 (výpočty předpokládají orální dávku valsartanu 320 mg / den v kombinaci s 25 mg / den hydrochlorothiazidu a 60 kg pacienta).
Výše uvedené účinky se zdají být způsobeny farmakologickým působením vysokých dávek valsartanu (blokáda inhibice uvolňování reninu indukované angiotensinem II, se stimulací buněk produkujících renin) a také se vyskytují u ACE inhibitorů. Zdá se, že nemají žádný význam pro terapeutické dávky valsartanu u lidí.
Kombinace valsartan + hydrochlorothiazid nebyla testována na mutagenitu, chromozomální rozklad nebo karcinogenezi, protože nebyla prokázána žádná interakce mezi těmito dvěma látkami. Tyto testy však byly provedeny odděleně s valsartanem a hydrochlorothiazidem a neprokázaly mutagenitu, chromozomální rozklad ani karcinogenitu. .
U potkanů vedly toxické dávky valsartanu (600 mg / kg / den) pro matky v posledních dnech březosti a během laktace k nižší míře přežití, nižšímu přírůstku hmotnosti a opožděnému vývoji (odtržení chrupavky) a otevření zvukovodu) u potomků ( viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg / kg / den) jsou přibližně 18krát vyšší než maximální doporučená dávka pro člověka v mg / m² (výpočty předpokládají orální dávku 320 mg / den u pacienta s hmotností 60 kg).
Podobné výsledky byly pozorovány pro valsartan / hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích embryo-fetálního vývoje (segment II) s valsartanem / hydrochlorothiazidem u potkanů a králíků nebyl prokázán teratogenicita, nicméně byla pozorována fetotoxicita spojená s toxicitou pro matku.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE -
06.1 Pomocné látky -
Jádro tabletu:
Mikrokrystalická celulóza,
Koloidní bezvodý oxid křemičitý,
Krospovidon,
Stearát hořečnatý
Povlak:
Hypromelosa,
Macrogol 8000,
Mastek,
Červený oxid železitý (E 172),
Oxid titaničitý (E 171).
06.2 Nekompatibilita “-
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti “-
3 roky
06.4 Zvláštní opatření pro uchovávání -
Skladujte při teplotě nepřesahující 30 ° C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení -
PVC / PE / PVDC / Al nebo PVC / PVDC / Al blistry
14, 28, 56, 98, v kalendářových baleních, 280 potahovaných tablet
Rozdělitelné jednodávkové blistry z PVC / PE / PVDC / Al nebo PVC / PVDC / Al
56x1, 98x1, 280x1 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení -
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL „ROZHODNUTÍ O REGISTRACI“ -
A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. - Via Sette Santi, 3 - Florencie
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO -
AIC č. 034134039 - 160 mg / 12,5 mg potahované tablety, 14 tablet v PVC / PE / PVDC / Al blistru
AIC č. 034134041 - 160 mg / 12,5 mg potahované tablety, 28 tablet v blistru PVC / PE / PVDC / Al AIC č. 034134054 - 160 mg / 12,5 mg potahované tablety, 56 tablet v PVC / PE / PVDC / Al blistru
AIC č. 034134066 - 160 mg / 12,5 mg potahované tablety, 98 tablet v PVC / PE / PVDC / Al blistru
AIC č. 034134078 - 160 mg / 12,5 mg potahované tablety, 98 x 1 tableta v PVC / PE / PVDC / Al blistru
AIC č. 034134080 - 160 mg / 12,5 mg potahované tablety, 280 (10x28) tablet v PVC / PE / PVDC / Al blistru
AIC č. 034134092 - 160 mg / 12,5 mg potahované tablety, 280 (20x14) tablet v PVC / PE / PVDC / Al blistru
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE -
Datum první registrace: 25. července 2004
Datum posledního prodloužení: 29. května 2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU -
Červen 2015
